Antifosfolipīdu sindroms

Informāciju sagatavoja dr.N.Vellere, dr.I.Vīnkalna, dr.K.Ivanova

Definīcija

Antifosfolipīdu sindroms (APLS) ir autoimūns trombotisks stāvoklis, kad asinīs atrod antivielas, kas tiek identificētias kā fosfolipīdus saistoši olbaltumi, un kam raksturīgas atkārtotas trombozes un/vai atkārtotas spontānas grūtniecības pārtraukšanās.  Tromboze un/vai palielināta asins recēšana ir iespējama jebkura izmēra asinsvados (sīkos asinsvados jeb mikrocirkulācijā; lielos asinsvados – artērijās un vēnās).

Trombozes definīcija un patoģenēze.

Sirds ir muskulis, kas darbojas kā sūknis. Pateicoties šim sūknim, asinis izplatās visā organismā pa  artērijām un vēnām, sasniedzot pat vismazākos asinsvadus. Asinsspiediens kājās ir ļoti zems, tāpēc ir apgrūtināta asinsrites atgriešanās uz sirdi. Asins atgriešanos sirdī veicina pēdu kustības, kāju muskuļu darbība. Lai asins gravitācijas ietekmē neatgrieztos atpakaļ kājās (pretēja virzienā), vēnās ir īpaši vārsti/vārstuļi.

Asins recekļu jeb trombu veidošanās mūsu organismā notiek katru dienu. Ja asinsvads ir bojāts (pat mazākā grieziena rezultātā), uz bojājuma vietu pārvietojas trombocīti. Trombocīti, piestiprinoties viens pie otra, veido asins recekli, kas noklāj un aizver bojājuma vietu. Tas ir asins recēšanas procesa sākums, kura gadījumā viens pēc otra tiek aktivēti tā saucamie recēšanas olbaltumi. Recēšanas procesa rezultātā veidojas ļoti spēcīga un elastīga viela – fibrīns. Fibrīns pārklāj trombocītus kā sietiņš. Sietiņā no asinspūsmas nokļūst arī eritrocīti (sarkanās asins šūnas). Tāpēc asins receklim ir sarkana krāsa. Asinsvadam atjaunojoties, asins receklis šķīst, jo sāk darboties tā saucamā asins recekļa šķīdinoša sistēma jeb fibrinolītiskie enzīmi.

Asins recēšana ir normāla organisma aizsardzības reakcija uz asinsvadu sieniņas bojājumiem. Tomēr dažos gadījumos asins receklis neizšķīst un/vai ir pastiprināts asins recēšanas process. Asins recekļi var veidoties ne tikai asinsvada sieniņas bojājuma vietās, bet arī asinsvada lūmenā un/vai sirds dobumos.

Ja asins receklis veidojas vēnā, to sauc par venozo trombozi. Ja šo procesu pavada iekaisums vēnas sieniņā, tad runā par tromboflebītu. Receklis var veidoties arī artērijās, kas noved pie arteriālas trombozes (kā rezultātā, ejot bojā audiem, attīstās infarkts). Asins recekļi var ne vien traucēt orgāna funkciju, kurā tie veidojas, bet ar asins plūsmu var nokļūt citos orgānos (trombembolija), traucējot to darbību.  Gan tromboze, gan trombembolija ir dzīvībai bīstama.

Epidemioloģija

Antifosfolipīdu antivielas (aPL) konstatējamas 1-5% veselu cilvēku (kam nav bijušas trombozes/spontāno abortu), biežāk gados vecākiem. APLS incidence ir aptuveni 5 gadījumi uz 100 000 indivīdiem/gadā, prevalence – 40-50 gadījumi uz 100 000 cilvēku.

APLS biežāk tiek konstatēts jauniem un vidēja vecuma slimniekiem; bērniem šo slimību diagnosticē ļoti reti.

Primārs APLS (pamatā nav sistēmiskas saistaudu slimības) ir sastopams visām rasēm vienādi bieži.30-40% pacientu ar sistēmas sarkano vilkēdi (SSV) konstatē pozitīvas aPL, tomēr tikai 10% no tiem attīstās APLS.

Aptuveni pusei pacientu ar noteiktu APLS nav konstatēta cita reimatoloģiska saslimšana.

Antivielas var būt pozitīvas arī citu slimību gadījumos, kā, piemēram, infekcijas slimības, onkoloģijas,  dažu narkotisko vielu lietošanas gadījumos.

aPL ir pozitīvas 13% pacientu, kam noticis cerebrāls infarkts jeb insults, 11% - miokarda infarkta pacientu, 9.5% - ar dziļo vēnu trombozi un 6% sievietēm ar grūtniecības pataloģiju.

Populācijā tipiski ir tranzitora aPL (pārejoša - negatīva pie atkārtotas testēšanas) skaita palielināšanās.

Etioloģija

Saglabājas neskaidra. aPL produkcija ticamāk ir multifaktoriāla (daudzu faktoru atkarīga).

Pētījumu dati liecina, ka slimības attīstībā nozīme ir tādiem faktoriem kā iedzimtībai jeb ģenētiskai predispozīcijai, dažādām infekcijām, vides faktoriem, smēķēšanai.

Patoģenēze

Slimības pamatā ir šūnu apoptozes (ieprogrommētas šūnu nāves) defekts, kura gadījumā šūnu membrānas fosfolipīdi kļūst vairāk ekspresēti un pie tiem vieglāk saistās dažādas olbaltumvielas. Autoantivielas, kas veidojas APLS gadījumā, ir aPL.

Fosfolipīdi pēc ķīmiskās struktūras ir tauku molekulas paveids, kas normas variantā atrodas šūnu apvalkos jeb membrānā. Antivielas pret fosfolipīdiem sauc par aPL (autoantivielu grupa). Antivielu rašanās iemesli nav līdz galam skaidri. aPL vērstas pret fosfolipīdus saistošajiem olbaltumiem, ka arī pret olbaltumiem, kas piedalās koagulācijas (recēšanas) procesā (piem. protrombīnu,  proteīnu C, proteīnu S, anneksīnu, trombīnu, X, XI un XII koagulācijas faktoriem). Klīniski visnozīmīgākās aPL ir lupus antikoagulants, anti-beta-2-glikoproteīna I antivielas, antikardiolipīnu antivielas (aCL).

Ja pacientam ir pozitīva viena aPL-a, to sauc par monopozitivitāti. Ja pozitīvas jebkuras divas aPL – dubultpozitivitāte. Tripletpozitivitāte saistīta ar augstu trombozes risku. Lai runātu par antifosfolipīdu pozitivitāti, nepieciešams noteikt šīs antivielas vismaz divas reizes ar vismaz 12 nedēļu starpību.

Tiek uzskatīts, ka antifosfolipīdu antivielas izraisa nevienmērīgu asinsvadu sienas sabiezēšanos (kas tiek dēvēta par "vaskulopātiju"), kas arī veicina pastiprinātu asins recēšanu un asins recekļu (trombu) veidošanos. Klīniski tas var izraisīt trombozi -  dziļo vēnu trombozi, insultu, miokarda infarktu vai citu orgānu trombozes, ka arī grūtniecības pataloģiju. 

Klīnika

APLS biežākā klīniskā atrade ir vaskulāras (asinsvadu) trombozes. Divām trešdaļām APLS slimnieku tās ir atkārtotas trombozes. Visbiežāk APLS gadījumā vēro  kāju/roku dziļo vēnu trombozes, plaušu trombemboliju,  išēmiskus insultus. Tromboze var būt arī citos asinsvados, piemēram, mezenteriālajos asinsvados, aknu asinsvados (tostarp portālajos) u.c.

APLS var būt arī gadiem ilgi, bet ir arī pārējošas formas, piemēram, pēc vīrusu infekcijām. Ja autoimūno antivielu titrs ir augsts mēnešiem un gadiem ilgi, tad veidojas komplikācijas – tromboze, trombocitopēnija (ko izraisa antivielas pret trombocītiem), sirds vārstuļu slimības.

Aizdomas par APLS var rasties sekojošos gadījumos:

  1. tromboze;
  2. grūtniecības komplikācijas - morfoloģiski normāla augļa bojāeja 10. un tālākā gestācijas(grūtniecības) nedēļā vai priekšlaicīga morfoloģiski normāla bērna dzimšana pirms grūtniecības 34. nedēļas, eklampsija, preeklamsija, neizskaidrojami spontāni aborti;
  3. slimības vēsturē dati par sirds trokšņiem vai sirds vārstuļu veģetācijām;
  4. hematoloģiskas izmaiņas;
  5. trombocitopēnija (samazināts trombocītu absolūtais skaits);
  6. hemolītiska anēmija;
  7. nefropātijas anamnēzē;
  8. daži neiroloģiski simptomi un sindromi: migrēnas veida galvassāpes, krampji, transversāls mielīts, Guillain-Barre sindroms u.c.;
  9. retāki simptomi/sindromi - plaušu hipertensija, avaskulāra kaula nekroze bez citiem riska faktoriem u.c.

Slimība var dažādi ietekmēt ādu, sākot no livedo reticularis (redzams zilgansārts asinsvadu sietiņš uz ādas), virspusējās trombozes, sāpīgas purpuras un hemorāģijas(asinsizplūdumi) līdz pat čūlām un gangrēnai. Trombožu simptomātika atkarīga no skartā asinsvada un tā apasiņošanas baseina: aizdusa un/vai sekla elpošana (plaušu trombembolija), perifēra tūska ( dziļo vēnu tromboze, nieru vēnu tromboze), redzes traucējumi un/vai redzes zudums (tīklenes asinsvadu tromboze), neiroloģiska simptomātika (raksturīga arteriālām trombozēm), čūlas, miokarda infarkts (sirds apasiņojošu artēriju tromboze) u.c.

Katastrofāls antifosfolipīdu sindroms (CAPS) – ir daudzu orgānu apasiņojošo lielo un sīko asinsvadu trombozes, kā rezultātā rodas daudzu orgānu išēmija un infarkti. CAPS letalitāte ir ļoti augsta. Masīvas trombozes dēļ CAPS var atgādināt difūzu intervaskulāru koagulopātiju vai trombotisku trombocitopēnisku purpuru.  CAPS gadījumā klīniski var attīstīties elpošanas mazspēja (akūts elpošanas distresa sindroms, difūzas hemorāģijas(asinsizplūdumi) alveolās), stenokardija (sāpes sirdī), aknu, nieru darbības traucējumi, virsnieru mazspēja, ādas nekrozes u.c.

Lielākai daļai pacientu ar CAPS nav diagnosticēta cita reimatoloģiska pataloģija (primārs APLS). Biežākas ar CAPS attīstību asociētas slimības ir - sistēmas sarkanā vilkēde, retāk – Šegrēna sindroms, sistēmas skleroze, reimatoīds artrīts.

Diagnostika

Sakarā ar to, ka tromboze ir iespējama jebkurā asinsvadā un jebkura orgāna asinsvadā, slimības simptomi ir ļoti daudzveidīgi.

Pastāv starptautiski antifosfolipīda sindroma diagnostiskie kritēriji (Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4:295e 306.) ( pieejami šeit).

Lai diagnosticētu APLS, nepieciešams vismaz viens klīnisks kritērijs un vismaz viens laboratorisks kritērijs:

Klīniskie kritēriji:
  1. Viena vai vairākas arteriālas, venozas vai sīko asinsvadu trombozes jebkuros audos vai orgānos, izņemot virspusējo vēnu trombozes. Trombozei jābūt objektīvi apstiprinātai (attēldiagnostiskas metodes, histopatoloģija u.c.)
  2. Grūtniecības komplikācijas:
  1. viena vai vairākas morfoloģiski normāla augļa bojāejas 10. un tālākā gestācijas nedēļā; augļa normālā morfoloģija ir fiksēta vai nu ar ultraskaņas izmeklēšanu vai tieši izmeklējot augli, vai
  2. viena vai vairākas morfoloģiski normāla bērna dzimšana pirms gestācijas 34. nedēļas, jo bijusi:
  1. pēc standarta kritērijiem definēta eklampsija vai smaga preeklampsija,
  2. apstiprināta placentas insuficience;
  1. 3 vai vairāki neizskaidrojami spontāni aborti pēc kārtas pirms 10. gestācijas nedēļas, ja ir izslēgtas mātes anatomiskas vai hormonālas izmaiņas un tēva hromosomu izmaiņas.
Laboratoriskie kritēriji:
  1. Lupus antikoagulanti, ko atrod plazmā, 2 vai vairākas reizes ar vismaz 12 nedēļu intervālu.
  2. Antikardiolipīna antivielas IgG un/vai IgM izotopa sērumā vai plazmā, to titrs ir vidējs vai augsts, atrod 2 vai vairākas reizes ar vismaz 12 nedēļu intervālu.
  3. Anti-beta-2glikoproteīna-I antivielas IgG un/vai IgM izotopa serumā vai plazmā, kas atrastas 2 vai vairākas reizes ar vismaz 12 nedēļu starpību.

Trombozi var pierādīt arī histoloģiski, tomēr audu biopsijas veic reti. Histoloģiski audos atrod neizteiktu trombozi ar perivaskulāru iekaisumu vai leikocitoklastisku vasklītu. Nieru biopsijā atrod glomerulu un sīko asinsvadu arteriālu trombozi.

Dzemdniecības pataloģijas attīstībai ir vairāki mehānismi.  Tā var attīstīties placentas asinsvadu trombozes dēļ un placentas nepietiekamības dēļ vai agrīna grūtniecības laikā iespējams asinsvadu bojājums un imunitātes izmaiņas antifosfolipīdu antivielu klātbūtnē.

Var tikt izmantotas papildus attēldiagnostiskas metodes, kā piem. datortomogrāfija, magnētiskās rezonanses izmeklējums, doplerogrāfija, divu dimensiju ehokardiogrāfija u.c. asinsvadu izmeklēšanai.

Pastāv arī CAPS diagnostiskie kritēriji (Asherson RA, Cervera R, de Groot PG, Erkan D, Boffa MC, Piette JC, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines. Lupus 2003;12:530e4).

Diferenciāldiagnostika

Jebkurš stāvoklis, kas izsauc asins plūsmas palēnināšanos vēnās, palielina trombozes risku. Pie asins recekļa veidošanās vēnās riska faktoriem pieder: ķirurģiska iejaukšanās, ilgstoša imobilizācija vai ilgstošs gultas režīms, ilgstošs (vairāk par 4 stundām) sēdošs stāvoklis, ilgs pārlidojums, grūtniecība un dzemdības, vecums (vairāk par 40 gadiem), aptaukošanās, steroīdu vai hormonterapija (ieskaitot perorālo kontracepciju), individuālie faktori (imunitātes izmaiņas, fibrinolītiskās sistēmas izmaiņas, mazkustīgs dzīvesveids u.c.).

Paaugstināts trombozes risks var saglabāties vairākas nedēļas pēc ķirurģiskas iejaukšanās. Pastāv arī iedzimti trombozes riska faktori – asins recēšanas olbaltumu un faktoru izmaiņas, kas izsauc iedzimtu trombofīliju. Iedzimta trombofīlija ir ģenētiska nosliece uz trombu veidošanos. Jebkura saslimšana (piem. vēzis, iekaisums) var provocēt asins recēšanas procesu un trombu veidošanos.

Antifosfolipīdu sindroms pieder pie iegūtās trombofīlijas veida. Trombozi saista ar autoantivielu parādīšanos – antifosfolipīdu antivielām. Antifosfolipīdu sindroma pacientiem nepieciešama ilgstoša un pat mūžu ilga prettrombožu ārstēšana.

Diferenciāldiagnostikas algoritmā nedrīkst aizmirst par tā saucamo transitoro (pārejošo) APLS.

Ārstēšana

Antifosfolipīdu sindroma ārstēšanas pamatā ir primāra un sekundāra trombožu profilakse. Medikamentoza terapija: lieto antikoagulantus, antiagregantus un hidroksihlorokvīnu.

Antikoagulanti ir medikamentu grupa, kas samazina asins recēšanu, padara asinis šķidrākas, novērš asins recekļu veidošanos. Aknas ražo specifiskus olbaltumus – asins recēšanas faktorus. Antikoagulantu darbības pamatā ir šo faktoru ražošanas blokāde (apstādināšana).

Trombožu profilaksei un/vai ārstēšanai dažreiz ir nepieciešams samazināt asins recēšanas spējas jeb palēnināt asins recēšanu. Tādos gadījumos izmanto antikoagulantus. Antifosfolipīdu sindroma gadījumā antikoagulantu lietošana parasti ir ilgstoša, līdz pat mūžam ilgai. Pastāv dažādi antikoagulantu veidi, ka arī to ievadīšanas veidi (tabletes, injekcijas). Pie antikoagulantu grupas medikamentiem pieder tādi medikamenti kā heparīns, mazmolekulārais heparīns (piem. enoksiparīns), varfarīns, rivaroksabāns, dabigatrāns u.c.

Antiagreganti jeb antitrombocitāri medikamenti iedarbojas uz asins recēšanas sistēmu, taču to darbība ir mazāk izteikta un darbības mehānisms atšķirās no antikoagulantiem. Pastāv vairāk nekā 20 medikamenti ar antiagregantu īpašībām, taču antifosfolipīdu sindroma gadījumā pamatā tiek izmantots acetilsalicilskābe - aspirīns, retāk klopidogrels vai dipiridamols. Antiagreganti var tikt nozīmēti kā kopā ar antikoagulantiem, tā arī bez tiem.

Hikdoksihlorokvīnu vēsturiski izmantoja malārijas ārstēšanai, vēlāk sāka pielietot arī citu slimību ārstēšanai (sistēmas sarkanā vilkēde, antifosfolipīdu sindroms u.c.)

Antifosfolipīdu sindroma ārstēšana ir ļoti sarežģīta, tā ir atkarīga ne tikai no trombozes veida (arteriāla vai venoza; tromboze ar simptomiem vai bez; tromboze pēc provocējoša faktora vai bez), bet arī no antifosfolipīdu antivielām (cik lielā titrā? kādas antivielas? triplet-, dubult- vai monopozitivitāte), riska faktoriem, iepriekšējās slimības vēstures un pacienta stāvokļa.

Ja pacientam ir atkārtotas dziļo vēnu trombozes, tad iespējams apsvērt ķirurģisku iejaukšanos - vena cava inferior filtra ievietošanu.

Latvijā antifosfolipīdu sindroma ārstēšana notiek saskaņā ar Eiropā un Amerikā vispārpieņemtām vadlīnijām. Pēdējās 2019.g. Eiropas Pretreimatisma Līgas vadlīnijas ir apskatāmas šeit

Prognoze

Prognoze ir atkarīga no slimības aktivitātes un procesā iesaistīto orgānu un to sistēmu izmaiņām un šo procesu atbildes reakciju ārstēšanai.

Trombožu risks palielinās pacientiem ar augstiem antivielu titriem, vairāku antifosfolipīdu antivielu klātbūtni (dubult- un triplet pozitivitātes), kā arī lupus antikoagulanta pozitivitāti. Pēdējais ir īpaši svarīgs trombozes riska faktors pacientiem ar SSV.

Ja ģimenē ir APLS, tad pārējiem ģimenes locekļiem risks sastāda 33%. Divām trešdaļām slimnieku ar APLS novēro atkārtotas trombozes; 3% pacientu trombozes novēro katru gadu. 80% pacientu novēro atkārotas venozas trombozes, 20% ir gan arteriālas, gan venozas trombozes.

Vispārzināmie riska faktori (smēķēšana, arteriāla hipertensija, kontraceptīvie medikamenti) trombožu  risku palielina.

Kā es varu mazināt trombožu risku?
  1. izvairīties no trombožu riska faktoriem (aprakstīti augstāk), kā, piemēram, mazkustīga dzīvesveida, ilgstošiem pārlidojumiem, dehidratācijas; mazināt svaru, adekvātā daudzumā lietot ūdeni u.c.;
  2. elastīgās saites, kompresijas zeķes;
  3. sievietēm izvairīties no augstpapēžu kurpju nēsāšanas. Kurpes ar augstiem papēžiem ne tikai veicina asins stāzi kāju vēnās, bet arī traucē venozo vārstuļu darbību.
  4. ja ir ilgstoša imobilizācija (piem. ilgs pārlidojums), rekomendē veikt vingrojumus vai staigāt ik pēc 45 minūtēm;
  5. vingrošana ikdienā; vajadzības gadījumā fizioterapeita konsultācija vingrojuma kompleksa sastādīšanai.
Atsauces
  1. Tektonidou MG, Andreoli L, Limper M, et al EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults. Annals of the Rheumatic Diseases 2019;78:1296-1304.
  2. Asherson RA, Cervera R, de Groot PG, Erkan D, Boffa MC, Piette JC, et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome: international consensus statement on classification criteria and treatment guidelines. Lupus 2003;12:530e4
  3. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006;4:295e 306.
  4. www.emedicine.medscape.com
  5. Duarte-García A, Pham MM, Crowson CS, Amin S, Moder KG, Pruthi RK, Warrington KJ, Matteson EL. The Epidemiology of Antiphospholipid Syndrome: A Population-Based Study. Arthritis Rheumatol. 2019 Sep;71(9):1545-1552. doi: 10.1002/art.40901. Epub 2019 Aug 1. Erratum in: Arthritis Rheumatol. 2020 Apr;72(4):597. PMID: 30957430; PMCID: PMC6717037.
  6. www.sciencedirect.com
  7. www.ginasoc.lv